某日，善良的男孩卢卡斯（乔纳·豪尔-金 Jonah Hauer-King 饰）在一幢废弃的大楼里遇见了一只孤零零的小狗，虽然卢卡斯的母亲禁止他养宠物，但是不忍心看到小狗无人照料的卢卡斯还是将小狗带回了家并取名为贝拉，就这样，贝拉成为了卢卡斯家中新的一员。　　某日，卢卡斯的母亲带着贝拉前往退伍军人医院看病，哪知道贝拉不仅没有给她惹麻烦，反而还给医院里原本郁郁寡欢的病人们带来了快乐，很快，贝拉就成为了医院中的人气明星。一场意外让卢卡斯不得不将贝拉寄养在朋友家中，并不理解主人的用意的贝拉决定离家出走，依靠自己的勇气和智慧和主人重聚。

拉里·达利（本·斯蒂勒 饰）生活似乎不太顺利：经常换工作，居无定所；妻子与他离婚，找了一个证券经纪人，即将再婚，自己在儿子心目中的地位也岌岌可危。 　　达利为了挽救自己的生活，也为了争取到儿子的抚养权，他不得不放弃“做大事”的梦想，成为了纽约自然博物馆的夜间警卫。 　　达利原本 以为这是一份无聊的工作，谁知道上班的第一天，不可思议的事情就发生了：博物馆里的法老金牌拥有神奇的魔法，当夜晚来临的时候，馆中所有的标本都会活过来，追逐骨头的霸王龙、爱捣乱的猴子、暴虐的匈奴王、钻木取火的穴居人……将一切弄得不可开交。在26任总统特迪·罗斯福的帮助下，达利好不容易控制住了局面，但是，他马上又遇到了新的麻烦：有人想打法老金牌的主意。职责所在，也是为了博物馆夜晚的奇迹，达利不得不挺身而出。

由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔?卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……

　　迈尔斯（保罗•吉亚玛提 Paul Giamatti 饰）和杰克（托马斯•哈登•丘奇 Thomas Haden Church 饰）是老朋友了，看着杰克即将踏入婚姻殿堂，迈尔斯更加感叹起自己失败的生活：婚姻失败、作家梦遥不可及、干着无聊枯燥的职业、不再年轻的岁数。迈尔斯对葡萄酒的研究颇为深厚，于是两个人决定前往加州的葡萄酒生产基地狂欢一次，如果遇上一夜情当然是最好不过了。　　果然二人在酒香浓郁的加州遇上了女招待和她的亚裔朋友，迈尔斯和杰克的艳遇让两人都兴奋不已。然而接下来的事情却大扫兴致。他们的狂欢计划充满了障碍。

　　一项伟大的新技术被科学家们发明了出来，通过这项技术，能够将人类缩小到仅5英尺那么高，这也就意味着，人类将因此消耗更少的资源，获得更大的活动空间。保罗（马特·达蒙 Matt Damon 饰）和奥黛丽（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 饰）是一对深陷贫困之中的夫妻，为了享受更好的生活，他们决定去接受缩小实验。哪知道就在实验即将进行的前一秒，奥黛丽竟然反悔了，只有保罗一人缩身成功。　　刚开始，对于变小的保罗来说，一切都是那么的新奇，他住进了专门为缩小人所建立的社区之中，有了前所未有的全新体验。但随着时间的推移，问题逐一显现，小人的社会和大人比起来，并没有好过到哪里去，更糟糕的是，保罗和妻子因为身形的巨大差异，感情出现了裂痕。