上个世纪三十年代，中国处在一个风雨飘摇的艰难时期。民族资本家龙笑之，一面悉心经营着上海滩最大的航运公司——龙传行，一面又要当好一家之主撑起偌大一个龙家。　　东北沦陷后，华北局势不稳。龙笑之长居北平的大太太林慧如不得不迁居上海。故事便从这里开始。　　林慧如虽是大家闺秀，处事心思慎密，却并没有给龙家带来半点宁静。虽然身为钢琴家的二太太齐冠男，对林慧如十分尊重，赢得了林慧如的好感；但是交际花出身的三太太唐娜樱，则在新势力面前惶恐不安，不断拨弄是非。一时间，龙家上下，鸡飞狗跳。面对纷乱的家庭内务，龙笑之不得不感叹：现代文明就应该是一夫一妻制！封建家庭制度实在令人疲惫。　　当年，17岁的龙笑之依父母之命迎娶了年长自己五岁、格格出身的林慧如，并育有二子：龙贯一和龙鸣二。20岁时，思想感情方才成熟的龙笑之留学法国，结识了在巴黎学习艺术的上海姑娘齐冠男，他们自由恋爱并结婚。学成后双双回到上海，并生育了一子一女：龙遵三和龙素四。在上海创业之初，交际花唐娜樱曾帮助龙笑之打开社交、结识上海滩的政商各界。后因其姘居的黑帮小头目刘荣贵被其它帮会追杀逃离上海而流离失所，她请求龙笑之收留，龙笑之为了一份义气，收她为三太太并生育了一个儿子：龙守五。　　如今，长子龙贯一已经追随舅父成为了一名国民革命军官；次子龙鸣二是一个利益当头的聪明的商人，和岳父一道经营着自己的生意；龙遵三热爱电影，追求着自己的导演梦想；女儿龙素四和三哥一样，钟爱艺术，特别爱好图片摄影；小儿子龙守五年纪虽小，却显现出非凡的经商才能，深得父亲赏识，他帮助父亲经营着家族生意。　　唐娜樱多次的无礼和挑衅，让林慧如无路可退。万般无奈之下，林慧如设计安排来上海投奔自己的穷亲戚、同父异母的妹妹林慧珊，和酒醉的龙笑之发生关系。林慧珊怀上了龙笑之的孩子，龙笑之迫于压力，不得不娶她进门。林慧珊的进门，让张扬跋扈的唐娜樱哑口无言、妒火中烧。而林慧如在牺牲妹妹的幸福而巩固了自己的地位后，却黯然神伤，没有得到任何胜利的喜悦。伤得最深的是齐冠男。这个世界上最疼爱并且最了解龙笑之的人，怎么也不敢相信，一向识大体、有原则的龙笑之会做出此等不齿之事。齐冠男和龙笑之从此变得形同陌路，而百口莫辩的龙笑之，只能独自承受着巨大的痛苦。　　随着日本人势力的逐步南下，江南民众已经顾不得在家长里短、儿女情长中纠缠。龙家也是一样，他们需要抛开恩怨、团结一致，与整个国家一起共同进退。而此时，林慧珊嫁进龙家的真相也被曝光。事实面前，林慧如和林慧珊无地自容；齐冠男则对林氏姐妹的处境给予了同情和理解，同时也消除了她和龙笑之的误会；而唐娜樱却无法接受这样的结果，暗地里与大太太的儿子龙鸣二合伙囤积大米，盘算着赚取金条远走美国。由于正直、爱国的龙笑之不肯讨好日本人，得罪了一直帮日本人卖命的大汉奸郭海峰。为了报复龙笑之，郭海峰挑拨离间，唆使自己的女婿龙鸣二为日本人倒卖起了军火。事情败露后，龙笑之大怒，他大义灭亲，把龙鸣二送进了巡捕房，亦处罚了协同鸣二的唐娜樱。同时还把他们所得的不义之财，统统捐给国、共两党作为抗日救国的经费。　　“8•13”中日凇沪战役后，上海沦陷。为了家人安全，龙笑之变卖了全部家产，携全家乘火车取道重庆意欲到香港发展。不料途中火车发生意外，龙笑之和家人失散，音信全无。齐冠男带着全家回到已无立锥之地的上海。没有了龙笑之，齐冠男成了家里的顶梁柱。她坚信有国才有家，所以鼓励儿女们加入到抗战救国的队伍中，而她自己和林慧如等人一起，开始了艰苦的生产自救生活：素四流落街头擦皮鞋、林慧珊到死人堆里捡拾垃圾。林慧如和唐娜樱也意识到，争名夺利的时代早已过去，只有家人们相互信任和支撑，才能共渡时艰。唐娜樱为了维持这个大家庭的生活，不得不重抄旧业，再次下海当了舞女……　　随着时间的推移，龙家人渐渐相信龙笑之已不在世上。而这时，龙笑之却以一个日本人的身份出现在了家人面前。这个场面犹如晴天霹雳，让龙家人完全无法承受。整个龙家陷入了极大的悲愤中。原来，龙笑之在火车事故中失去了记忆，之后被日本军官桥本太郎的妹妹桥本惠子所救。倾慕龙笑之已久的惠子，为了把龙笑之留在身边，编造了龙笑之是日本人并与自己已婚多年的谎言。龙笑之恢复了记忆，为了以自己身份之便最终消灭敌人，同时也为了保护家人，他没有贸然与上海的妻女相认。他只能暗地里争取惠子的帮助，希望通过自己的努力，使她加入反战求和平的洪流。　　1945年，抗战胜利。但龙家人依旧经历着种种磨难：贯一已经牺牲，鸣二负疚而死，遵三为了导演梦，与制片家的侄女姚凤娥远走台湾，素四远嫁美国，守五和林慧珊之子宝六暂居香港。大太太林慧如已经失明，三太太唐娜樱因肺痨而亡，四太太林慧珊再婚并投奔延安。此时，虽然大家已经天各一方，但齐冠男心中却坚信：只要我们心中有爱，即便远隔重洋，彼此的心永远是“天涯咫尺”！

解放战争期间，全国上下硝烟弥漫。在战火呼啸的年代，一段曲折的故事上演。阵地负责人姜佑生（薛山 饰）奉命抓捕并处决好友贺子达（王学圻 饰）的妻子杨怡，杨产下一子后自杀，该事件让两名好友的关系发生裂痕，因战争中失去新生儿的踪影，姜佑生和妻子楚风屏（刘蓓 饰）将他们的孩子送给贺子达，谎称是他的亲生子，谁知之间一段曲折又制造了其后多年的误会。抗美援朝、文化大革命，在建国后的一连串运动中，贺子达与姜佑生夫妇这些保持着我军我党诸多机密的开国功勋以及他们的子女张根生（李光洁 饰）、乔乔（王彤 饰）、大碾子（李易祥 饰）、盼盼经历了种种不公对待和命运的曲折误会。　　这是军人的宿命，也是他们的天职所在……

空有雄心壮志的魏文帝曹丕（李晨 饰），以四十岁的年纪遽然离世。其子曹叡（刘欢 饰）即位，却因母亲甄宓的缘故而对父皇以及郭太后（唐艺昕 饰）心存怨恨。朝廷之上，作为托孤重臣的曹真、曹休极力排挤奉诏回都的司马懿（吴秀波 饰），意图壮大宗族的势力。魏国之外，孙权阳奉阴违，虎视 江东。蜀汉则在丞相诸葛亮（王洛勇 饰）的主持下有条不紊推进着北伐大业。在这一过程中，惯于隐忍的司马懿蓄势发力，逐渐在庙堂之争中占据主动，两个儿子司马师（肖顺尧 饰）和司马昭（檀健次 饰）更成为他完全信赖的左膀右臂。他耗走了魏明帝，耗走了诸葛亮，渴望从别人手中的刀变成执刀之人，却似乎始终没能逃脱命运的追赶。 　　白发苍苍的古稀之年，司马懿是否意识到自己早离当年的初衷相去甚远……

刘恭正（段奕宏饰）：民族实业家，在旧上海创造了一个“大世界”的奇迹。但最终还是敌不过命运，在一场繁花梦飘逝之后，妻离子散，家破人亡，只落得两手空空，面对一个爱和恨交织了一辈子的情人韩如冰。刘恭正和韩如冰两人之间既爱又恨、既疏又亲、充满了相惜与相斥、误解与理解、分道扬飙与重修旧好的几十年恩怨情缘。　　顾业成（吴秀波饰）：在黑白两道间如鱼得水，既心狠手辣又仗义疏财，既贪赃枉法又盗亦有道，成功地凭借租界这块温床，在几十年的时间里从一个不起眼的小流氓变成了鼎鼎大名威震一方的上海大亨。　　佟光夫（赵铮饰）：深受西方金融思想熏陶的佟光夫从开办小银行做起，后来成为国内着名的金融家和国民政（螃蟹）府的财政大员韩如冰（左小青饰）：刘恭正、顾业成、佟光夫三人少年时代的同窗，侠骨柔肠，却又性情乖张的奇女子。因家道中落被后母卖入清和坊书寓，少年时代的刘恭正暗恋如冰却一直没有表白，只是佟光夫和顾业成曾经代为牵线。如冰被离开皇宫的老太监明公公看中，要将她纳为夫人，并要求她代续香火以作赎身的交换。如冰为救刘恭正答应明公公要求，与刘恭正产下一儿一女，但两人终生未成亲.

　　《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。