这是[古惑仔情义篇之洪兴十三妹]的延续篇。反映澳门极其阴暗的一面，既一片繁荣之后的人心茫茫，影片故事略显松散，吴君如再度饰演古惑仔经典人物“十三妹”，欠缺新意。因为父亲患上了帕金森症，使离开澳门十七年的十三妹（吴君如饰）重回旧地，临危受命接掌家族生意，其实所谓家族生意就 是澳门繁荣的黄色事业　　对黄色事业一窍不通的十三妹，希望得到旧日友人的帮助，但她渐渐发现昔日老友指天椒、Johnny、甘神父等人也有极大转变，十三妹内心更觉彷徨。回归后的澳门经济上渐有起色，连带黄赌事业均蓬勃发展，但人心却反被欲望蒙闭。面对澳门人和事的变迁，十三妹满心感慨......

　　90年代，东印度公司首席大班布华泉（郭富城 饰）年仅40岁，已经功成名就，经常出入上流社会。工作上，老板很赏识他的才干。不过在生活上，他却面临两个女人的感情纠结：一个是妻子阿娣（杨采妮 饰），另一个是助理Fion（刘心悠 饰）。然而最令他痛苦的是自己的身世。40年前 ，因为一次海啸，泉妈（何超仪/鲍起静 饰）的船遭遇不测，只领回了一个混血婴孩，那便是阿泉。从此，阿泉跟泉妈出海捕鱼，并与下人的幼女缔结了纯洁的友谊。后者童言无忌，谈到他的身世总是遭遇暴打。两小无猜的他们，最终因为一次意外而分离。阿泉的学习很刻苦，但是却与泉爸的关系很紧张。直到工作后，他才慢慢与父亲和解。身世始终困扰着阿泉，即使在外籍的船上，他也难以获得认同。后来，因为家道中落，泉爸离世，泉带着他们一干兄弟姐妹，如逃难般寻找救济，甚至不惜向刁蛮的船主妥协。最终，他了解到自己被收养的身世，这令他的人生发生了巨大的转变……

　　阿桑（罗仲谦 饰）受雇于好友特伦斯，表面看来，阿桑对特伦斯忠心耿耿，然而内心里，阿桑一直爱慕着好友的妻子朱莉安娜（曾佩瑜 饰），并且在机缘巧合之下获得了同她共处一室亲密接触的机会，谁知到隔天就被朱莉安娜出卖。　　毕霍普（郑中基 饰）一直疑心妻子和他人有染，甚至假扮成客房服务员，偷偷追随妻子的行踪。格温（蔡颖恩 饰）即将和男友步入婚姻的殿堂，可是，就在这个节骨眼上，格温却听信预言家（林德信 饰）所言，当了一回落跑新娘，只为了寻找真爱。几个毫无关联的人，几段毫无干系的事，最终被预言家牵连到了同一点上，牵扯出了一宗年代久远的公厕谋杀案件。

叶孤红（杨千嬅饰）生性开朗乐观，纵使历年来经历了很多倒霉事，但都让她一笑置之，更常常研究各种术法转运。 　　城中著名堪舆学家赖料布（梁朝伟饰），自小便得祖训不得与姓叶的人结缘，叶孤红为了能得其指点，便想尽办法接近料布，二人缘分也从此开始。 　　料布算得原来一直有高人扰乱孤红的生活，那人便是赖料布的死对头段蟹（郑中基饰）。要把叶孤红置之死地的是她父亲的第二任妻子。 　　赖料布抛开祖训，决心和孤红携手对付段蟹。