影片讲述了新生代蜘蛛侠迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）携手蜘蛛格温（海莉·斯坦菲尔德 Hailee Steinfeld 配音），穿越多元宇宙踏上更宏大的冒险征程的故事。面临每个蜘蛛侠都会失去至亲的宿命，迈尔斯誓言打破命运魔咒，找到属于自己的英雄之路。而这个决定和蜘蛛侠2099（奥斯卡·伊萨克 Oscar Is aac 配音）所领军的蜘蛛联盟产生了极大冲突，一场以一敌百的蜘蛛侠大内战即将拉响！

国际大都会纽约，迎来了繁忙的周一早晨。可就在这匆匆奔忙的时刻，曾经隶属苏联的太空垃圾坠落市中心，引起地铁事故。纽约铁路局相关人员进入现场调查，结果意外身亡。铁路局负责人杰森（帕特里克·马尔顿 Patrick Muldoon 饰）从验尸官那里得知，死者体内竟然藏着某种生物的卵。地铁系统持续瘫痪，种种异状又接连出现，杰森和同伴实地调查，目击了体型庞大、攻击性极强的成群蜘蛛横行的恐怖场面。它们来自外太空，隔绝异常的生活环境让这群生物拥有人类难以想象的威力。未过多久，军方在事发地设置隔离区，并倾尽全力寻找皇后之卵。

讲述1970年代，想要重拍电影《蜘蛛网》结局的金导演（宋康昊 饰），遭到审查部门的干扰以及演员、制片人的反对，在如此混乱的情况下进行拍摄而发生的令人哭笑不得的故事。

彼得帕克（汤姆·赫兰德 Tom Holland 饰）在内战后受到了钢铁侠托尼斯塔克（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）的赏识，表面上，彼得进入托尼的公司成为了一名实习生，实际上，他和复仇者联盟的成员们一起接受了各种各样的训练。托尼虽然欣赏彼得的勇敢和正直，却并不认为他目前已经拥有加入复联的实力，他派出了特工哈皮（乔恩·费儒 Jon Favreau 饰）暗中观察，这让十分想证明自己的彼得感到万分焦躁。　　在对付两个银行劫匪的过程中，彼得发现劫匪们使用的是一种前所未见的新型武器，他孤身一人深入敌后顺藤摸瓜找到了幕后主使秃鹰（迈克尔·基顿 Michael Keaton 饰），让他彼得没有想到的是，秃鹰竟然是他爱慕的女生利兹（劳拉·海瑞尔 Laura Harrier 饰）的父亲。

《蜘蛛侠：英雄无归》是英雄系列三部曲的完结篇，也标志着漫威多元宇宙的正式开启。此次，蜘蛛侠（汤姆·赫兰德 饰）与奇异博士（本尼迪克特·康伯巴奇 饰）继《复联4》后再度联手打响时空混战。蜘蛛侠借助奇异博士操控时空的能力打开了时空通道，引发了前所未见的危机。