曾被一连串残酷的杀人事件蹂躏的宁静小镇伍兹柏勒，事隔了25年，一不明杀手再度戴上鬼脸面具，对一群青少年展开虐杀，迫使小镇居民重新面对过往的秘密。

鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。

　　血雨腥风再度向温莎学院袭来！一对儿学生情侣在观看恐怖电影时被头套面具的凶徒当众杀死，而台下观众在案发时以为是电影造成的一场玩笑而无人制止。另一方面，希德妮（内芙•坎贝尔 Neve Campbell 饰）现在已经是克兹镇上的知名人物，在卡顿维瑞因魏盖尔的新书无罪释放后，媒体和警方再次将注意力集中在希德妮身上。同时，面具杀人狂再次大开杀戒，而神秘的电话也继续纠缠希德妮和她身边的人。　　一时间，打大家再次陷入了对未知凶手的恐慌中，而希德妮的男友德瑞克，看上去颇为符合凶手暴露的蛛丝马迹。究竟，面具杀人狂的真身是谁？魏盖尔、兰迪等希德妮的好友或者相关人士，卷入了这场追凶冒险。

在众人的猜测中，瑞秋（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）证实自己确实怀孕了，而孩子的父亲正是罗斯（大卫·休默 David Schwimmer 饰），事情就发生在钱德勒（马修·派瑞 Matthew Perry 饰）和摩妮卡（柯特妮·考克斯 Court eney Cox 饰）婚礼前的一个月。瑞秋和乔伊（马特·理勃兰 Matt LeBlanc 饰）继续住在一起，但这时乔伊忽然对瑞秋产生了不一样感觉。当罗斯觉得自己在丧失了很多父亲的感觉时，乔伊只好建议瑞秋搬到罗斯那里住。后来乔伊表达了自己对瑞秋的感觉，但瑞秋婉拒了。瑞秋生下一个女儿，取名为Emma，尽管这个名字是摩妮卡从小就计划好了的，准备用在自己孩子身上的。

罗斯（大卫·休默 David Schwimmer 饰）和瑞秋（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）发现酒醉结婚后，决定到法院取消，但罗斯担心自己离婚过于频繁而没有取消并对瑞秋撒了谎。瑞秋发现后争论了起来，最后导致离婚。罗斯在纽约大学找到了一份教古生物学的工作。钱德勒马修·派瑞 Matthew Perry 饰）搬到摩妮卡（柯特妮·考克斯 Courteney Cox 饰）的住处，决定暂时不结婚，而是先同居。瑞秋跟菲比（莉莎·库卓 Lisa Kudrow 饰）同住，但一场起火事件又搬到了摩妮卡的住处。菲比以为自己引起了火灾，转而在条件较差的乔伊那里住了下来。后来发现火灾原来是由于瑞秋的直发器引起的，所以两人调换了住处。由换房法律一系列啼笑皆非的故事。而最终，钱德勒终于决定向摩妮卡求婚。