刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。　　刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

江湖大佬洪仁就（刘德华 饰）功成名就，无奈高处不胜寒，手下高佬（曾志伟 饰）等人心怀鬼胎，似乎唯有多年来为其出生入死、情愿肝脑涂地的好兄弟左手（张学友 饰）值得信赖。洪喜得贵子之际，得悉有人买凶取他性命。饱经风雨的洪冷静对待，坐看风起。曾几何时，混在江湖底层的翼仔（余文乐 饰）目睹大哥死状，遂决心以死复仇。好兄弟铁臂（陈冠希 饰）虽患其安危，却仍寸步不离，紧随其后。命中注定的终点，每前进一步都是那样艰难。

阿祖（刘德华 饰）母亲逝世后，父亲（秦沛 饰）管教方法不当，父子俩的关系疏离。阿祖离开家独自生活，生活状况并不如意，幸好有女友阿仪（梁咏琪 饰）在旁鼓励照顾。阿祖一向喜爱赛电单车，但他性格要强，一次与父亲车队中的大伟（吴大伟 饰）比赛，结果阿祖在比赛中受伤了，昏迷了十天。女友悉心照顾并劝他以后不要再赛车了，于是阿祖康复后便决定放弃赛车，好好经营修车店。可是好友嘉乐（钱嘉乐 饰）在一次与大伟的比赛中身亡，事件令阿祖的初衷改变了，阿仪却失望离去……

　　有“亚洲第一快手”之称的陈亚蟹（刘德华 饰）因出老千入狱，刑满出狱后，他的搭档Sam（谭咏麟 饰）第一时间令助手波波（关之琳 饰）迎接。亚蟹刚获得自由，便同Sam合演了一出里应外合扮猪吃老虎的好戏。不久，两人受朋友所托，远赴美国调查日本出千团伙，结果顺利为赌场挽回损失，令日本人颜面扫地，日本方面自此寻机报复。Sam在美国结识了富家大小姐童可人（陈玉莲 饰），Sam使出众多浪漫桥段抱得美人归，也令岳父接纳了自己，但代价却是要疏远亚蟹等不体面的朋友。同时，日本出千集团首脑宫本父子加紧了报仇的步骤，亚蟹为搭救Sam，被对方废了自己引以为傲的快手。面对宫本的咄咄逼人，亚蟹与Sam兄弟俩终于再次联手对敌。