《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。　　民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。　　百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……

至爱死后，杀手O（反町隆史）在一个安全隐蔽的住所将自己完全封闭了起来，生命字典里只剩下了杀戮和孤独，但当被雇佣过来打扫住所的天真无邪酷似前女友的女孩Chin出现时，他的心门再次被打开，然而两人从没见过面。喜欢杀人的刺激，立志成为头号职业杀手的Tok（刘德华）为逼O现身，意图对 Chin揭穿O的真正身份。                                                                    经验丰富的国际刑警Lee（任达华）已对O进行了5年以上的追踪。在Tok和Lee的双重夹击下，O被迫向他的上级C7求助。O不知的是， C7与Tok正是Lee所揭露的奥运会后失踪的神枪手兄弟，此次他会被救，原因Tok向C7施压，然而Tok的目的，是为了与他来场生死决斗。

　　小混混“化骨龙”（张家辉 饰）与母亲（罗兰 饰）相依为命，因一次撞车，化骨龙被老差骨“千年虫”（李修贤 饰）扣下，所幸龙母的装傻技巧助其脱身。四处欠下高利贷的化骨龙母子二人为了躲债不得不时常做戏躲避追债，这日龙母赌马命中，收利的化骨龙却遇上债主被仇家所杀，无意中发现了债主藏钱所在的化骨龙侥幸逃出，又被千年虫作为该命案的重要征人予以全天候的“保护”，只见过凶手屁股的化骨龙思忖脱身后盗走凶案现场的藏金，无奈千年虫的女儿清纯可人，他终不忍离去。另一方面，凶手按照千年虫公布的信息，找到了化骨龙母子，引发龙、虫二人携手对抗凶徒。

　　消防队长云（刘青云饰）是个刻己尽责的救火队员，每当意外发生，他都要和队员赶到火场。新调来的上司（方中信饰）决心以严谨纪律重整阵容，他的苛刻要求招致一众消防员的不满。但在生活上，他们各自并不如意。上司重遇前妻，形同陌路。一心为事业的女见习队长（黄卓菱饰）也与丈夫貌合神离。云在一次现场抢救过程中，搭救了Carmen（李若彤饰）。　　面对那场突然爆发的灾难性的五级大火，对消防员自身构成危险，所有人必须离开火场，火场內藏有大量危险品及引致大爆炸，並且释放出大量有毒气体，而火场內仍有生还者待救。身处生死边缘的消防队员们，仍决定奋不顾身继续救人，最后他们能否成功？

即将和方启宏（吴彦祖 饰）步入婚姻殿堂的程子欣（高圆圆 饰）幸福满满，她偶遇最崇拜的股市女强人杨鸯鸯（杨千嬅 饰），于是自我推荐加入了杨的公司。无巧不成书，张申然（古天乐 饰）的公司刚好在鸯鸯公司的对面，两人之前又因为某次邂逅成为男女朋友。性格大条豪爽的鸯鸯知道申然花心轻浮的行径，却只采取反向操作的措施，一心期望能成为申然最后一个女人。子欣的哥哥程子建（周渝民 饰）浪漫气息浓郁，他偶遇失落中的鸯鸯，神奇的章鱼“灯神”让他们成为好朋友，子建对鸯鸯的好感也与日俱增。终于迎来了申然的生日，谁知派对最终变成了大灾难，混乱中的申然也惊讶地发现子欣就在不远的地方。　　从未熄灭的爱火再度点燃，三男两女的爱情战争进入了白热化的阶段……